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血清白蛋白与缺血性卒中
作者：杜小静 马建军 李学 杨红旗
文章来源：国际脑血管病杂志, 2015,23(07)
摘要
在中国，缺血性卒中已成为致残和死亡的主要原因之一。多项研究证实，低白蛋白血症为缺血性卒中的独立危险因素，可影响缺血性卒中的严重程度和转归。文章就血清白蛋白与缺血性卒中的关系、低白蛋白水平的病因、白蛋白对缺血性卒中的作用和如何补充白蛋白进行了综述，旨在提高临床医生对缺血性卒中患者低白蛋白血症的重视，及时和合理地补充营养。
缺血性卒中占全部卒中的60%～80%，已成为中国人口残疾和死亡的主要原因之一[1]。多项研究表明，低白蛋白血症不仅是缺血性卒中的独立危险因素[2,3]，而且还与其严重程度和转归相关。成年人血清白蛋白正常值为35～50 g/L，<35 g/L为低白蛋白血症。研究显示，合并低白蛋白血症的缺血性卒中患者及时补充白蛋白可改善其转归并降低病死率。现就低白蛋白血症与缺血性卒中的关系做一综述，旨在提高临床医生对缺血性卒中患者低白蛋白血症的重视，及时和合理补充营养。
1低白蛋白血症是缺血性卒中的危险因素
近年的研究显示，低白蛋白血症是缺血性卒中的独立危险因素，多达23.7%的卒中患者存在低白蛋白血症[2]。挪威奥斯陆健康研究显示，低白蛋白血症可导致卒中发病率升高[3]。与非心源性缺血性卒中患者相比，心源性栓塞患者血清白蛋白水平更低且死亡风险更高[4]。
此外，缺血性卒中后持续低水平白蛋白患者复发缺血性卒中的风险显著增高[5]。不过，Limaye等[6]的研究显示，低白蛋白血症不能作为缺血性卒中转归不良的预测指标，但此观点缺乏大规模研究证实。
2白蛋白与缺血性卒中的严重程度和转归相关
缺血性卒中的严重程度和转归与卒中类型、年龄、就诊时间、治疗方案、基础疾病状况、营养状况和内分泌水平等因素相关。白蛋白是评价营养状况的首选指标，并且具有抗氧化、清除自由基、维持血管内皮功能、增加局部血流灌注、抑制血小板凝集、降低血细胞比容、减轻脑水肿等作用。
多项研究表明，白蛋白对缺血性卒中具有保护作用[7,8,9]，低白蛋白水平是卒中后美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)评分增高的预测指标[10]，是卒中后30 d时转归不良和死亡的独立危险因素[11,12]，并可预测卒中后3个月[13,14]甚至长达7年[15]时的病死率，而且死亡患者较正常出院患者的营养状况更差[12]。Idicula等[16]的研究显示，白蛋白水平较高与临床转归较好和病死率较低相关，进一步提示白蛋白可降低缺血性卒中转归不良的风险。
另外，低白蛋白血症还可通过降低细胞免疫功能、增加院内肺部感染[17]和压疮风险，从而延长住院时间和增高病死率。
脑缺血再灌注时，白蛋白的氨基末端结构被自由基等破坏，导致与过渡金属的结合能力发生改变。这种缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin, IMA)在缺血性卒中急性期即可升高[18]，即使是腔隙性梗死也不例外[19]。虽然有研究显示IMA水平与NIHSS评分和梗死体积无关[20]，但IMA指数可作为早期诊断缺血性卒中的标记物[21]。
另外，高浓度的糖化白蛋白可导致不可逆性损害和代谢紊乱，如神经病变、视网膜病变、肾病和冠心病等[22,23]。糖化白蛋白的配体结合能力和抗氧化功能均受损[24,25,26]，其浓度可预测抗血小板药的疗效[27]，因此可作为卒中转归不良的预测指标。
3低白蛋白血症的病因
低白蛋白血症的病因很多，常见于肝硬化、肾病综合征、慢性消化道疾病、肿瘤、大面积烧伤和创伤等。缺血性卒中患者的轻至中度低白蛋白血症大多与长期摄入不足、微量白蛋白尿、慢性炎症和卒中后急性期反应相关。
3.1 饮食与低白蛋白血症
随着社会的进步和生活水平的提高，部分中老年人常形成不良的饮食习惯和饮食结构。研究显示，偏好甜食是卒中后营养不良的一个预测因素[28]。缺血性卒中急性期患者进食减少、消耗增多等也可加剧低白蛋白血症，在不能进食的重症急性卒中患者中，低白蛋白血症发生率高达56%[29]。
3.2 慢性炎症与低白蛋白血症
绝大多数卒中与动脉粥样硬化导致的血管病变相关，而动脉粥样硬化其实是一个慢性炎症[30]。慢性炎症通过减少蛋白质合成和促进其代谢分解而降低白蛋白浓度[31]。低蛋白血症患者的α-、β-以及γ-球蛋白水平升高，呈典型的慢性炎症反应模式[2]。也有研究显示，低白蛋白血症可能与急性期反应有关[2]。
3.3 微量蛋白尿与低白蛋白血症
微量蛋白尿是动脉粥样硬化的早期表现[32]，是血管内皮细胞功能紊乱在肾脏的局部表现。长期微量蛋白尿可加剧全身毛细血管通透性增加、炎症反应、氧化应激，造成全身血流动力学改变及平衡紊乱，最终导致动脉粥样硬化性血管事件[33]。高血压和糖尿病是导致缺血性卒中合并微量蛋白尿的最主要危险因素[34]。尽管确切的机制尚不完全清楚，但已有研究显示，应用血管紧张素转换酶抑制药降低2型糖尿病患者尿微量蛋白的排泄率，有利于减少心脑血管病的发生，提示在高危人群中开展微量蛋白尿筛查和早期治疗对于预防靶器官损害具有重要的意义[35]。
3.4 高皮质醇血症与低白蛋白血症
卒中可改变内分泌功能，导致肾上腺糖皮质激素应激反应性释放增多，通过增加血糖和心率来保护身体免受伤害。然而，这些反应也可能会加重缺血性神经元损伤。临床研究显示，血清白蛋白水平处于最高四分位数组患者血清皮质醇水平显著性降低，因此认为缺血性卒中患者低白蛋白血症与高血清皮质醇水平相关[36]。高循环皮质醇水平不仅与卒中早期的认知功能损害相关，而且还与卒中严重程度和病死率相关[37]。
4白蛋白在缺血性卒中时的作用
4.1 减轻脑水肿
脑水肿是缺血性卒中的共同病理学过程。梗死区和缺血半暗带水肿压迫邻近脑组织，导致正常脑组织血流减少，出现继发性神经功能损伤。大面积卒中患者则可出现颅内压升高，严重者出现脑疝，导致呼吸和循环衰竭。白蛋白构成血浆渗透压的80%，且半衰期较长，作用缓和。
因此，应用白蛋白能及时和有效地减轻间质性脑水肿及其导致的神经细胞损伤。大鼠局灶性脑缺血模型研究显示，将白蛋白维持在较高水平能显著降低血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表达并减轻脑水肿[38]。不过，目前尚缺乏应用神经影像学技术对缺血性卒中患者脑水肿动态变化进行观察的临床研究。
4.2 清除自由基
卒中发病后缺血脑组织内可产生大量自由基。早在20世纪90年代，Loban等[39]就提出与亚铁结合的白蛋白具有抗氧化能力。随后，多项研究证实白蛋白可通过捕获自由基实现抗氧化作用[40,41]。
4.3 改善血液循环
白蛋白可通过扩张容量血管、降低红细胞比容、降低血液黏滞度和血流阻力来阻止血液有形成分聚集，并诱导内皮细胞源性舒张因子释放和NO合成增加，解除血管痉挛[42]，通过侧支循环改善脑损伤区血液灌注[43,44]和缺血半暗带灌注[45,46]，抑制血小板聚集[47]，或改善动脉血栓形成远端的微血管血流动力学[46]。另外，白蛋白治疗小动脉栓塞大鼠模型已显示出具有增强溶栓治疗效果的作用[48,49]。
4.4 其他功能
对于伴有低白蛋白血症的危重患者，应用白蛋白可改善其器官功能[50,51,52]，与乳酸酸中毒产生的H＋结合，通过缓冲酸碱平衡维持内环境稳定[53,54]。但是，血液中的白蛋白进入脑实质后可通过活性氧和p38丝裂原活化蛋白激酶激活星形胶质细胞并诱导产生炎症介质，提高星形胶质细胞金属基质蛋白酶-9的表达，进而影响树突重塑和血脑屏障通透性，导致脑水肿和癫持续状态[55,56,57,58,59]。
5治疗缺血性卒中如何补充白蛋白
2010年中国急性缺血性脑血管病诊治指南指出[1]，卒中后由于呕吐、吞咽困难可引起脱水及营养不良，导致神经恢复减慢，应重视卒中后液体及营养状况评估，避免水盐过度输入，早期积极治疗感染，必要时给予补液和营养支持。
由于脑水肿可在脑损伤后1～14 d内呈现渐进发展，早期持续14 d应用白蛋白治疗老年急性大面积脑梗死患者，能显著改善神经功能缺损程度和降低病死率，对远期转归亦有有利作用，有助于后期康复[11]。尤其是对于伴有饮水呛咳和吞咽困难的患者，早期可通过鼻饲饮食加强营养，同时降低因误吸导致的吸入性肺炎风险，防止低白蛋白血症进一步恶化。
由于低白蛋白血症是卒中的独立危险因素[2,3]，因此纠正低白蛋白血症的最佳时机不应局限于急性期，及时纠正脑血管病高危人群的低白蛋白水平对预防卒中同样具有重要价值。白蛋白的半衰期为15～19 d，卒中急性期低白蛋白水平通常与发病前的营养状态有关[60]。80%的卒中是可预防的，适当的生活方式和医疗干预可降低卒中风险，因此应提倡适当增加优质蛋白饮食可降低卒中风险的卒中预防理念[61]。
慢性炎症可导致低白蛋白血症，研究也显示，减轻炎症反应和降低超敏C反应蛋白水平可降低卒中发生率[62]。
前白蛋白半衰期更短，作为营养状况的指标更为敏感，而且前白蛋白水平与卒中转归不良或病死率增高密切相关[63]。因此，在前白蛋白水平下降时就应加强营养。
对于低白蛋白血症患者，及时补充白蛋白可改善缺血性卒中转归和降低病死率的观点已被大多数学者接受，但白蛋白的使用剂量仍存在着争论。白蛋白治疗急性卒中试验(Albumin in Acute Stroke, ALIAS)[64,65,66,67]对缺血性卒中患者分组后给予6种不同剂量(0.34～2.05 g/kg)的白蛋白治疗，结果显示大剂量白蛋白可能对缺血性卒中具有神经保护作用，且与静脉溶栓治疗具有协同效应，唯一的白蛋白相关不良事件为13.4%的受试者出现轻至中度肺水肿，没有发现剂量相关性并发症。
ALIAS-2[68]纳入发病5 h内入院的缺血性卒中患者，随机分组后给予大剂量25%白蛋白(2.0 g/kg)与等量生理盐水治疗，转归良好定义为发病后3个月时NIHSS评分为0～1分和(或)改良Rankin量表评分为0～1分。对436例患者进行的中期分析显示，白蛋白组轻至中度肺水肿(13.1%对1.2%)和有症状颅内出血(4.1%对1.7%)发生率显著高于对照组，而NIHSS评分则无统计学差异，且高龄患者30 d病死率较高。
考虑到安全因素，数据安全和监督委员会停止了病例招募工作。在试验过程中白蛋白治疗组转归良好率维持在44%～45%，此现象可能是由于受试者对进一步的白蛋白治疗不敏感，存在”天花板效应”，但在采用大鼠进行的实验研究中未观察到此现象[38]。此外，还有人提出超早期使用白蛋白可起到神经保护作用，ALIAS-2的阴性结果可能与治疗时间窗相对较长有关[69]。
由于ALIAS和ALIAS-2的研究对象均为急性卒中患者，受试者血清白蛋白水平可能正常，因此试验结果不能否认白蛋白对伴低白蛋白血症的卒中患者的保护作用。不过，对于合并冠心病和呼吸系统疾病的低白蛋白血症患者，在补充白蛋白时应权衡利弊。
6结语
缺血性卒中的发病和转归均涉及多种因素。由于低白蛋白血症是缺血性卒中发病的独立危险因素，并能影响患者转归和病死率，因此积极纠正低白蛋白血症在缺血性卒中的防治中具有重要意义。补充白蛋白不仅存在时机问题，还存在剂量问题，多数研究只显示在缺血性卒中急性期血清白蛋白水平越高越好，但最佳的白蛋白水平尚未确定。有关大剂量应用白蛋白相关的不良事件以及如何安全和合理地使用白蛋白，尚需进一步的大规模临床试验进行探讨。
国际脑血管病杂志
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