讯阳文艺网白细胞介素2
近年来，肿瘤免疫治疗的发展“如日中天”，但要是说起肿瘤免疫治疗的鼻祖，大家恐怕忘了，其实是白介素。自1976年首次在小鼠脾细胞上清液中发现白细胞介素2（IL-2）以来，无数的体内外实验均表明，IL-2具有明显的抗肿瘤效应。在经过多项临床试验后，早在90年代，大剂量的IL-2方案就已经被FDA批准作为转移性肾癌的标准免疫治疗方案。
大剂量IL-2方案在癌症的治疗中显示出了巨大的临床价值，但随着更多IL-2相关治疗方案的临床试验的展开，大剂量IL-2在癌症的治疗中逐渐显示出了一定的局限性，其主要原因之一的是由于其严重且难以控制的治疗毒性反应。为了克服这个难题，科学家们使出了浑身解数，但是依旧束手无策。
最近，华盛顿大学的David Baker教授所率领的研究团队，创造了一种不是IL-2，却胜于IL-2的蛋白质。这种蛋白质不仅能够模仿生物体内重要的免疫调节蛋白IL-2的功效，还具有另一种抗肿瘤热门蛋白IL-15的能力！
最重要的是，这种从头设计的蛋白在动物模型研究中不仅具有不弱于IL-2的抗癌能力，而且还不会产生有害的副作用！这项研究的成果于2019年1月9日发表在顶级学术期刊《自然》上。
在我们学习生化的时候，我们都记得这样一句话，蛋白质设计是世界性难题。但是事实上，这个难题，正在逐步被华盛顿大学美国科学院院士David Baker教授所打破。如果说David Baker教授是蛋白质设计狂人，这可一点都不为过，他的研究团队曾经一口气设计出两万多个流感病毒抑制多肽。这项研究的结果也发表在了17年的《自然》期刊上。
David Baker教授
而在这项最新研究中，研究团队重新设计了IL-2蛋白。IL-2通过结合细胞表面受体，与两种类型的免疫细胞发生作用，从而产生抗癌效果。IL-2对这些免疫细胞具有多大的作用，很大程度上取决于相关受体的数量和性质。
生物体内天然的IL-2可以激活具有β和γ受体的抗肿瘤免疫细胞。这也是癌症治疗所依赖的途径。然而，当IL-2优先结合另一种除β/γ受体外，同时还有α受体的免疫细胞时，这些细胞被激活后将引起人体毁灭性的副作用，如严重毒性反应或免疫抑制等。
不幸的是，迄今为止，所有获批的IL-2疗法都会引起这种目标外细胞的优先活化。在近30年的时间里，科学家们一直不断努力的试图让IL-2变得更加安全、有效，但是由于天然IL-2通常不是特别稳定，因此一直很难做到。
白细胞介素2（IL-2）结构
David Baker教授当然对天然IL-2很不满意，因此他利用一种名为Rosetta的计算机程序，决定自己设计心目中完美的“IL-2”。David Baker教授谈到，对于任何结构已知或可以预测的生物活性分子而言，从头开始设计可以得到更加优效的人造产品。
通过设计能良好承载两处结合位点的支架蛋白，再对支架蛋白的氨基酸序列进行不断优化，经过不懈的努力，研究团队终于创造出了人造IL-2蛋白！他们将之命名为Neo-2/15，因为这种新型蛋白同时模仿了IL-2和IL-15的能力，具有更强的治疗效果。Neo-2/15蛋白能结合并激活β和γ受体，但并不会激活α受体。
Neo-2/15蛋白结构
在实验室和动物模型中，研究证明这种新型蛋白质的确能够紧密结合IL-2受体β和γ，激活抗癌免疫细胞，并减缓肿瘤的生长。由于设计出的蛋白质并没有α受体的结合位点，因此有效剂量的Neo-2/15并不会引起毒副作用。
不仅如此，研究人员创造出的Neo-2/15蛋白非常小，而且非常稳定。由于这种蛋白质是从零开始设计的，因此专家对于如何继续改进它，提高其稳定性和活性具有非常大的信心。
在结肠癌的治疗中，Neo-2/15显著减缓了肿瘤生长
IL-2的毒副作用严重限制了其临床使用，在没有其他治疗选择的情况下，IL-2已被看做作是癌症患者最后的治疗手段。但是，对于一些晚期的黑色素瘤或肾细胞癌患者而言，IL-2可以获得约7%的治愈率。
David Baker教授强调，这项成就开辟了癌症、自身免疫性疾病以及其他疾病蛋白质设计治疗的全新道路。
视频资料：
参考资料
De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15
DOI: 10.1038/s41586-018-0830-7
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